Hijo de Josefina Miranda y Ramón Ledesma Hernández, exitoso empresario y político almeriense, y sobrino del escritor y humanista Antonio Ledesma Hernández, el cual marcó enormemente al joven Ledesma Miranda y guió su vocación literaria. Vivió su infancia en Almería –que recordará siempre y que aparecerá muy a menudo en sus obras– hasta el bachillerato, que realizó en Madrid, ciudad en la que se licencia en Derecho y que sólo abandonará para sus juveniles viajes por Europa, especialmente París e Italia. Allí descubre a Proust, Sthendal, Flaubert, Dovstoievsky, D’Annunzio o Gide, los lee y los traduce.
Comenzó como discípulo de Darío, pero, más tarde, rechazando la musicalidad y la imaginería modernistas (“Me preocupa el estilo y detesto el estilismo”), como harían Machado o Unamuno, renegó de todos sus escritos anteriores a 1930, entre los que, sin embargo, cabe recordar los libros de poemas La faz iluminada (1921), Almanaque de auroras (1925) y Treinta poemas de transición (1927). El sello de su estilo tendrá trazas bien distintas, pues el novelista Ledesma Miranda es recordado como un “realista conservador” (galdosiano, stendhaliano) de altos vuelos, que mereció los títulos de “hermano mayor” (C. J. Cela) y “el autor más representativo de su generación” (J. de Entrambasaguas). Con todo, no debe olvidarse que, en su contumaz filiación literaria, llegó a rechazar el tremendismo, primero de los muchos virajes que sufriría el trasnochado y agotado realismo decimonónico.
El enfrentamiento que su padre y su tío Antonio Ledesma mantuvieron durante toda su vida y la confrontación de dos caracteres tan distintos y simétricos llegó a convertirse en una de las “obsesiones” constantes en sus obras, que, como tantas otras del siglo (Baroja), permiten a menudo una lectura en clave autobiográfica. Así ocurre con las tres novelas largas más logradas y maduras: Antes de mediodía (1930), Almudena, o historia de viejos personajes (1936 y 1944) y La casa de la Fama (Premio Nacional de Literatura Miguel de Cervantes, 1951). En Antes de mediodía, su heterónimo Enrique Almada rememora al modo proustiano su infancia en Almería y toda su historia familiar con un estilo fluido y espontáneo. Almudena, o historia de viejos personajes profundiza en la parábola bíblica de Caín y Abel. Es, posiblemente, una de las mejores narraciones de la primera posguerra, especialmente por sus magistrales retratos psicológicos. Pero su obra, que gozó de buenas críticas, pasó casi inadvertida ante el público lector. Su obra más conocida será La casa de la Fama, crónica de la decadencia de una familia de la clase media almeriense empobrecida con el definitivo hundimiento del Imperio español en América. Otras novelas son: Apuntes sobre una infancia, Páginas de Madrid, Evocación de Laura Estébanez (1933) o El vagabundo. También probó fortuna y experimentaciones de estilo en novelas cortas: Motivos del viajero imaginario. Sombras-Voces-Llamas (1926), Agonía y tres novelas más (1931) o Saturno y sus hijos (1934).